化疗相关性腹泻如何应对

化疗相关性腹泻 (chemotherapy induced diarrhea，CID) 是肿瘤患者接受化疗引起的一种常见消化道毒副反应。轻度腹泻可使患者的生活质量下降，频繁性的严重腹泻需要减少化疗药物的剂量甚至中断化疗，影响肿瘤的治疗。CID的发病机制至今尚未完全清楚，其治疗方案又不同于一般性腹泻，临床对其认识和治疗常常经验不足，稍有不慎可能延误患者的治疗而引起不良后果。本文就引起CID的常见抗肿瘤药物及治疗药物的种类进行了总结，为大家提供参考。

1.哪些药物可致使化疗相关性腹泻？

1.1化疗引起的腹泻

腹泻是许多化疗药物的常见副作用。大多数药物引起的腹泻不严重。在某些情况下，它可能是剂量限制甚至危及生命。容易引起腹泻的化疗药有5-Fu、伊立替康、卡培他滨、依托泊苷、紫杉烷类、蒽环类化合物等。

5-Fu引起腹泻的机制主要是干扰了肠道上皮细胞的分裂，减少肠上皮绒毛长度，引起肠壁细胞内环境紊乱并坏死，诱发广泛炎症，造成吸收和分泌细胞 的平衡发生变化，导致分泌过度而吸收减少，表现为过度分泌型腹泻。与5-FU治疗相关的腹泻可能是水样或血性。5-Fu导腹泻的风险因素有：当5-FU与甲酰四氢叶酸（LV）共同给药时，推注而非连续给予5-FU / LV时，先前的化疗引起的腹泻既往史，未切除的原发肿瘤，代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏者，女性患者。

伊立替康可能经常引起急性腹泻（药物给药后立即）或迟发性腹泻。即刻发作的腹泻是由急性胆碱能特性引起的，并且常伴有胆碱能过度的其他症状，包括腹部绞痛，鼻炎，流泪和流涎。症状的平均持续时间为30分钟，通常对阿托品皮下或静脉注射反应迅速。CPT-11导致严重迟发性腹泻的主要原因是与其在体内特殊的代谢过程有关。CPT-11主要在肝脏经羧酸酯酶代谢转化成活性产物SN-38，SN-38在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的作用下与葡萄糖醛酸结合形成SN-38G，经由胆汁入肠腔。在肠道内，SN-38G经肠道细菌产生的β-葡萄糖苷酸梅（β-GLU）的作用，产生游离的SN-38，SN-38可直接作用于肠道上皮黏膜细胞引起粘膜损伤。腹泻程度与UGT的活性密切相关，活性越低，腹泻程度越重。

迟发性腹泻通常在给药后至少24小时发生，并且可能危及生命，特别是与静脉注射5-FU和LV组合的化疗方案。与伊立替康相关的晚期腹泻是不可预测的，不累积的并且在所有剂量水平下发生。

1.2靶向治疗引起的腹泻

腹泻是靶向治疗的常见副作用，尤其这些靶向药物与化疗联合使用时常可引起严重腹泻。主要是酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，（多靶点）TKIs、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4等。

在接受TKI治疗的患者中，腹泻仅次于皮疹，是最常见的不良事件，影响多达50％的患者。然而，有人建议腹泻的发生可以预测肿瘤反应。服用TKIs的患者中高达28％39发生腹泻3级或更高，而VEGF抑制剂（例如帕唑帕尼，舒尼替尼，索拉非尼）高达66％的患者出现腹泻。腹泻可能在EGFR抑制剂治疗开始后2-3天开始。对于大多数TKI，腹泻的严重程度是剂量依赖性的，并且可以通过总剂量的减少来调节。TKI相关性腹泻可能与由EGFR信号传导失调引起的过量氯化物分泌有关。由于EGFR在整个胃肠道中由上皮细胞表达，EGFR的抑制可能抑制上皮修复，但似乎不止一种腹泻机制。可能性包括肠道运动改变，结肠隐窝损伤，肠道菌群改变，营养代谢改变，吸收和结肠转运改变。VEGFR抑制剂引起的腹泻的机制尚无法解释。目前没有关于靶向治疗引起腹泻的正确管理和治疗的相关共识。

1.3免疫疗法引起的腹泻

免疫疗法引起的消化道反应最常见的表现就是腹泻，其他包括腹痛、便血、恶心、呕吐、体重下降、发热等。可同时伴随多种肠道外受累表现，如关节痛、内分泌异常、皮肤损害、肝炎、肾炎、心包炎、胰腺炎等irA Es。

2.治疗CID常用的药物有哪些？

2.1 流体和电解质。腹泻病最关键的疗法是补液，含有水，盐和糖的溶液。口服补液：口服补液疗法（ ORT）通常适用于轻度腹泻。稀释的果汁和调味软饮料以及咸薄脆饼干和肉汤或汤可以满足轻度疾病患者的液体和盐需求。静脉补液：在3级或4级腹泻中，或在存在严重脱水迹象的所有级别中，优选用于补液的静脉注射途径。

2.2阿片类药物（洛哌丁胺）

洛哌丁胺可以以4mg的初始剂量开始，然后每2-4小时或在每次未成形的大便后开始。洛哌丁胺的最大日剂量为16毫克。应该注意引起麻痹性肠梗阻的风险，即使很少见，这些患者在使用高剂量洛哌丁胺时也需要进行监测。也可以使用其他阿片类药物，例如鸦片，吗啡或可待因的酊剂。鸦片酊是一种广泛使用的止泻剂。它是经常被推荐作为洛哌丁胺的替代品。

2.3生长抑素类似物（奥曲肽）。在严重或持续性腹泻的情况下，应考虑生长抑素类似物奥曲肽，在最初的48小时内继续使用洛哌丁胺。奥曲肽具有多种止泻作用，包括：抑制胰岛素释放，胰高血糖素，血管活性肠肽和胃酸分泌，运动性和胰腺外分泌功能降低和改变胃肠道中水，电解质和营养物质的吸收增加。每日三次，每次100μg；如果24小时后没有改善，则增加（最大值每日500微克）治疗顽固性腹泻；在重症患者中，每日三次，每次500μg。

2.4糖皮质激素。布地奈德是一种口服给药的局部活性类固醇，在炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)中具有高活性，在肝脏中具有90％的首过效应，因此系统可用性低。它通常用于治疗中低度IBD患者的腹泻。每日9毫克，持续3-5天。一项小型研究证明了口服布地奈德治疗化疗引起的腹泻的疗效，洛哌丁胺难以治疗。不推荐使用预防性布地奈德。另外，糖皮质激素是中重度消化道irAEs的主要治疗，如中度患者治疗有效，激素可在2周-4周减停；重度患者可在4周-8周减停。如激素治疗效果不佳，需及时调整激素剂量/剂型，必要时快速升级至英夫利昔单抗（infliximab,IFX）或维多株单抗。但糖皮质激素的使用可能产生系统性影响，可能会增加感染风险，并可能加剧病毒或细菌感染。

2.5 抗菌药物。抗菌药物主要用于预防和治疗感染。抗菌药物仅适用于发热、中性粒细胞减少、肛周败血症或血性腹泻等艰难梭菌感染或其他感染性疾病患者。预防性地，例如口服环丙沙星250-500mg，每日两次；作为治疗，例如每天两次400毫克诺氟沙星，每日600毫克或400毫克甲硝唑每日三次，持续7-14天。但可能导致腹泻并增加艰难梭菌结肠炎的风险。

2.6 阿托品。抑制乙酰胆碱酯酶，主要用于伊立替康给药后<24小时引起的急性腹泻。0.25 mg用于预防或治疗伊立替康的胆碱能作用。

2.6尿苷三乙酸酯（用于5-FU /卡培他滨诱导的腹泻）。美国FDA于2015年12月11日批准上市，我国未上市。在用5-FU或卡培他滨治疗完成96小时内出现严重腹泻的情况下，可给予尿苷三乙酸酯。尿苷三乙酸酯是尿苷的口服给药前药，其是氟嘧啶的特定药理解毒剂，并且它是这些药剂过量使用的潜在挽救生命的治疗方法。它被许可用于在5-FU或卡培他滨给药后96小时内控制早发，严重或危及生命的毒性，包括腹泻和/或中性粒细胞减少症。

2.7胆汁酸螯合剂。由胆汁酸吸收不良引起的腹泻或脂质过多引起的腹泻。低脂饮食和使用胆汁酸螯合剂（如消胆胺，考来烯胺）可能是一种有效的综合疗法。考来烯胺最初每天2-24克与食物一起服用。伴有低脂饮食胆汁酸螯合剂的使用是有限的，因为它与胃肠道副作用有关，包括腹胀，胃肠胀气，腹部不适和便秘。

2.8 其它 蒙脱石散或益生菌预防。蒙脱石散具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用；对消化道黏膜有覆盖能力，并通过与黏液糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复、提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能。可用于腹泻的辅助治疗。使用益生菌预防腹泻也是一个有争议的问题：如果一方面，它们可以创造一个保护屏障，减少腹泻和腹部不适，另一方面，它们可能使免疫功能低下的患者有更高的严重感染风险。

参考文献：

1. Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 2018,29: iv109-125.

2. Guidance on the management of diarrhoea during cancer chemotherapy. 2014, 15: e447-460.

3. 胡彤, 庞智. 免疫检查点抑制剂相关性胃肠道损伤的研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志, 2020, 29(2): 208-211.

（临床药学时静）